메이저 리그 뉴욕 양키스의 내야수로 활약한 그는 베이브 루스와 함께 팀의 중심 타선을 이루어 '살인 타선'으로 불리며 활약하였다. 그러나 선수 시절 후반기인 1939년에 대뇌와 척수의 운동신경 세포가 파괴되어 근육이 점점 힘을 읽어가는 '근위축성 측색 경화증'으로 은퇴하였다. 양키스 구단은 그의 등번호 4번을 영구 결번으로 지정하였는데 이것은 메이저 리그 야구 최초의 영구 결번이다. 은퇴 2년 뒤인 1941년 37 나이 젊은 나이로 사망했는데, 훗날 이 병은 그의 이름을 따서 '루 게릭 병'이라는 별칭으로 불리게 되었다.
